Behandling av mitokondriella sjukdomar inom räckhåll
Ett medicinskt genombrott kan leda till den första behandlingen som angriper själva orsaken bakom ovanliga men allvarliga sjukdomar där genetiska fel stör cellers energiförsörjning. Forskare vid Göteborgs universitet har identifierat en molekyl som ger fler fungerande mitokondrier.
Mitokondriella sjukdomar orsakade av POLG-mutationer varierar i svårighetsgrad. Hos små barn kan sjukdomen snabbt leda till hjärnskada och livshotande leverproblem, medan andra drabbas av muskelsvaghet, epilepsi och organsvikt senare under uppväxten. POLG-mutationer fick nyligen uppmärksamhet när Prins Frederik av Nassau i Luxemburg avled i mars 2025, endast 22 år gammal.
POLG-genen styr produktionen av DNA-polymeras gamma, ett enzym som kopierar mitokondriellt DNA. Utan detta kan mitokondrierna inte fungera normalt och därmed inte försörja cellen med energi.
Ett genombrott
Maria Falkenberg och Claes Gustafsson, professorer på Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, har lett arbetet bakom den studie som nu publiceras i tidskriften Nature.
– Vi visar att molekylen PZL-A kan återställa funktionen hos muterat DNA-polymeras gamma och förbättra syntesen av mitokondriellt DNA i celler från patienter. Det förbättrar mitokondriernas förmåga att försörja cellen med energi, säger Maria Falkenberg.
– Det här är ett genombrott, eftersom vi för första gången visar att en liten molekyl kan hjälpa ett defekt DNA-polymeras att fungera bättre. Våra resultat öppnar dörren för en helt ny behandlingsstrategi, säger Claes Gustafsson.
Från labb till läkemedel
Mer än tjugo års grundforskning ligger bakom upptäckten av PZL-A. Molekylen identifierades efter analyser av hundratusentals kemiska föreningar i samarbete med Pretzel Therapeutics, där en annan av studiens huvudförfattare, Simon Giroux, har lett den kemiska utvecklingen av molekylen. Molekylen har hittills studerats i celler från patienter samt i djurmodeller.
Sebastian Valenzuela, doktorand vid Sahlgrenska akademin, har analyserat molekylens struktur, bland annat med kryo-elektronmikroskopi.
– Vi visar exakt var molekylen binder, mellan två särskilda enheter i enzymet. Bindningsplatsen är mycket specifik, vilket hjälper oss att förstå hur enzymet fungerar och hur vi kan påverka det, säger Sebastian Valenzuela, som är studiens försteförfattare.
Pretzel Therapeutics har just inlett fas I-studier med en förfinad version av molekylen, där säkerheten testas på friska frivilliga. Eftersom brist på mitokondriellt DNA även ses vid andra mitokondriella, åldersrelaterade och neurodegenerativa sjukdomar, kan PZL-A-liknande substanser få bredare medicinsk användning.
Pretzel Therapeutics ingår i life science-klustret i Göteborgsregionen med sin svenska verksamhet belägen i GoCo Health Innovation City och har sitt huvudkontor i Waltham, Massachusetts, strax utanför Boston.
Artikel:
